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麻风神经损伤提出的挑战

2005-12-21 作者:刘沐桑摘译李文忠审校 浏览:5541
、麻风杆菌对神经的亲和力

    麻风发生神经损伤后的主要特征是麻风杆菌特有的侵犯周围神经系统的能力。这种相互作用的基本机制在数十年中还是一个谜,尽管麻风神经病变的临床特点是众所周知。麻风杆菌对神经作用的基本特征在近十年来逐步被发现,说明麻风杆菌与其主要宿主-周围神经的许旺细胞之间的联系。

    揭示该机制的第一步是证明麻风杆菌与层粘连蛋白α2链(LN-α2)的G区结合,后者表达于许旺细胞-轴突单元的表面。相对于其它同种型,LN-α2链有限的分布于许旺细胞、横纹肌和胎盘滋养层,与麻风杆菌感染的固有部位有关。

    然后证明αβ-抗肌萎缩蛋白聚糖(DG)在基底层作为许旺细胞对LN-α2/麻风杆菌复合物的受体。其它受体可能也参与麻风杆菌-许旺细胞的相互作用,因为用纯化的αDG竞争性实验阻断DG复合物,则不能完全抑制麻风杆菌的粘附。

    第三步是解释麻风杆菌上的受体与层粘连蛋白-2结合的原因,后者主要证明是21kDa 组蛋白样蛋白。LBP21蛋白由ML1683基因编码,是麻风杆菌的主要表面暴露抗原,可能作为它与周围神经相互作用的一种植物血凝素。

    此外,研究显示,大量表面暴露的麻风杆菌特异性酚糖脂-1(PGL-1)终末三糖与层粘连蛋白-2结合。因此,PGL-1也通过基底层层粘连蛋白-2依赖的通路、参与侵犯许旺细胞。有人认为作为麻风杆菌的第二受体,LBP21和PGL-1的联合作用似乎提供了足够的结合能量,以确保麻风杆菌安全进入许旺细胞。

二、麻风反应时神经损伤的机制

    逆向反应与分枝杆菌抗原决定簇的细胞免疫反应的突然增加有关,这最初由Godal等和Bjune等通过体外淋巴细胞培养予以证实。在组织学上,皮损为单一核细胞侵润,伴随水肿和充血。这些观察导致下述观点,即由许旺细胞释放的麻风杆菌抗原决定簇引起了迟发型超敏反应(DTH),导致神经作为无辜株连者而被损伤。

    这些观点至今仍然正确。在进一步的实验中,兔被麻风杆菌免疫,随后在超敏反应高峰时,将超声处理的麻风杆菌注入坐骨神经。3天以后组织学检查显示,作为对神经内麻风杆菌抗原决定簇超敏反应的结果,发生了单一核细胞浸润和轴突变性。

    后来,另外的结果进一步强调,在逆向反应的皮损中,1型细胞因子和DTH反应性明显增加。

    采用原位杂交和单克隆抗体技术,证实在逆向反应的神经中有TNF-α mRNA和TNF-α蛋白。TNF-α mRNA比TNF-α蛋白更多,据认为这反映了TNF-α蛋白在这种“免疫动力学状态”中的迅速更新。后来通过免疫组化研究显示麻风杆菌抗原决定簇参与了逆向反应。28kDa抗原ML0091在损害中的表达最显著。脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)也显色明显,并且持续到治疗以后。

    Rambukkana等报告,麻风杆菌在缺乏免疫细胞的神经组织培养中,引起了接触-依赖性脱髓鞘作用。提示了在麻风感染和神经受累的开始阶段,非免疫机制起一定作用。这个观点在最近的一篇综述中被进一步扩展。使用了两个实验系统,髓鞘化的许旺细胞-脊神经节(DRG)神经元共同培养系统和缺乏成熟B和T淋巴细胞的免疫缺陷的Rag1敲除小鼠(Rag-/-),分别作为体外和体内模型。然而,尚不清楚,这些模型与麻风的良好相关性到何种程度。另一方面,综合临床和实验室研究,强烈提示迟发型超敏反应的主导作用,以及获得性免疫在感染的进一步发展中,在反应时诱导神经损伤的临床症状。后一观点在神经炎反应时用免疫抑制治疗有显著效果而进一步证实。

    2型麻风反应的麻风性结节性红斑(ENL)发生在麻风病谱的瘤型端,它们都被认为是免疫复合物疾病的原型。8例患者在发生急性ENL期间,2型细胞因子中IL-6、IL-8和IL-10 mRNA呈选择性的动态升高,皮损中可以发现IL-4和IL-5 mRNA持续表达。慢性ENL往往伴有神经损伤,也许是由于局部免疫复合物沉积,吸引粒细胞,引起组织损伤和补体激活。自身免疫的作用仍有待讨论。在ENL中抗神经抗原的抗体发生频率增加,但可能是偶发现象。

三、作为抗原呈递细胞的许旺细胞

    细胞表面出现MHC II类蛋白决定了一种特定类型的细胞能否诱导原始T细胞免疫应答。最初,在正常对照组织的许旺细胞中未发现HLA II类抗原,但在伴有周围神经病变的患者的神经活组织检查中证实有HLA II类抗原。在大鼠中,INF-γ和TNF-α诱导许旺细胞表达II类抗原。在较早的麻风研究中有报告阴性发现,也有阳性发现。

    关于“麻风许旺细胞和周围神经损伤的免疫发病机制”的另一假说,是感染的许旺细胞处理和呈递麻风杆菌抗原决定簇至抗原特异性1型炎症T细胞,这些T细胞随后破坏和溶解受损的许旺细胞。

    在鼠类模型中,CD8+T细胞在I类基因产物的环境下,识别和溶解呈递麻风杆菌抗原的许旺细胞。

    Spierings等的新的实验发现,CD4+T细胞调节表达麻风杆菌抗原决定簇的人许旺细胞的溶解。

四、先天免疫和Toll样受体的影响

    Toll样受体(TLR)家族在整个进化中广泛的保留,在先天免疫应答和防止昆虫对人类的感染中起重要作用。反过来,它也是脊椎动物获得性免疫应答的主要决定簇。TLR功能作为“模式识别受体”,识别各种不同种类的微生物配体。已发现ILR-2能识别分枝杆菌脂蛋白。TLR-2和TLR-1在结核样麻风皮损中表达的比在瘤型麻风中更强。

    据报告,在TLR-2的保守区域之一的残基677以色氨酸代替精氨酸的突变对易感瘤型麻风有一定作用,但与结核样型麻风无关。后来证实,这种突变在暴露于不同细胞类型的麻风杆菌和结核杆菌后,完全中止细胞内信号和活化NF-κB。

    Oliveira等证实TLR-2位于人许旺细胞ST88-14和麻风患者皮肤活检标本的许旺细胞。在体外,用公认的麻风杆菌19kDa脂蛋白1pqH的合成的脂肽、ML1966激发的核凋亡和麻风皮损中的许旺细胞活化许旺细胞,也证实经历了凋亡。这些观察表明许旺细胞的TLR-2的活化有助于于麻风神经损伤,在比较先天性和获得性免疫对发生神经损伤的重要性时具有重要意义。

    由于麻风杆菌为专性细胞内寄生菌,T细胞免疫反应对于感染后的防护是重要的。在这些反应中,根据细胞因子释放的种类和数量,T细胞也可以诱导组织损伤,因此T细胞免疫反应可以认为是一把双刃剑。先天性免疫也参与到防护和组织损伤中。增进对这种二分法的认识是对现今分枝杆菌感染工作的主要挑战,麻风和结核病的基本问题非常相似。

五、停止常规联合化疗(MDT)后的神经损伤

    ALERT MDT现场评估研究AMFES)于1988年在埃塞俄比亚开始,包括对594例新病人在MDT开始后随访6-11年和每6个月一次的神经功能评估。与印度和孟加拉国的类似研究相比,埃塞俄比亚的队列提出较迟,在诊断时残疾率很高 (1级和2级相加占55%),多菌型比例高(51%),以及继发性神经病变比例高(43%)。急性神经病变用标准疗程的类固醇治疗时,预后很好;据观察88%的神经完全恢复。在埃塞俄比亚的队列中,慢性和复发性神经病变预后更差,需要早期鉴别和用新的类固醇方案或新药认真处理。

    逆向反应的发生率在第1年最高,开始治疗后稳定下降,但多菌型和少菌型患者第1次发作都在诊断后5年之久。在BL麻风,逆向反应可迟至用氨苯砜和利福平抗菌治疗开始后的16年发生。

    在有效治疗期间,抗酸染色菌的数量减少表明麻风杆菌从皮损消失。当查不出抗酸物质时,免疫组化检查仍可发现麻风杆菌抗原,即LAM。关于其它特定抗原成分的信息有限,但麻风杆菌抗原决定簇在损害中长期持续存在,即使在大多数细菌被杀灭之后,仍然有重新激发免疫系统和反应的相应临床症状的危险。


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