今天是

专题报告
下载中心
 
您当前位置:网站首页 >> 诊断治疗 >> 阅读文章

Ⅰ型麻风反应及其处理

2010-04-28 作者:张国成摘译 浏览:8279

Stephen L, Walker & Diana N.J, Lockwood. Leprosy Type 1 (reversal) reactions and their management Lepr Rev (2008) 79, 372–386.

 

摘 要

影响一个个体的麻风病类型取决于个体对微生物(麻风杆菌)的免疫反应,这就形成了麻风病的病谱,往往会伴随着免疫学的表现,即反谓的反应。抗微生物的化学治疗在治疗麻风分枝杆菌感染中是有效的,但约有30%的界限类麻风病患者会发生Ⅰ型反应。Ⅰ型麻风反应是免疫学调节的表现,主要表现在皮肤和神经上,是神经功能损害的一个主要原因。神经功能损害可导致畸形和残疾。Ⅰ型反应的治疗主要采用类固醇,一般35个月,33-73%的神经功能可完全恢复。

引 言

Ⅰ型麻风反应是麻风病神经功能损害的主要原因,大约累及30%的易感个体,Ⅰ型麻风反应可以是以麻风病特征出现,或发生在MDT治疗期间或甚至在完成MDT后发生。类固醇一直用于Ⅰ型麻风反应的处理。50多年来临床试验的资料却有限。神经功能损害对类固醇治疗的反应差异很大,33-73%的神经可获得恢复。

Ⅰ型(逆向)麻风反应

Ridley-Jopling分类法将麻风病患者按病谱分成结核样型(TT),界限类偏结核样型(BT),中间界限类(BB)和界限类偏瘤型麻风(BL)和瘤型(LL)。不同类型的患者对麻风杆菌表现出不同的免疫反应。

Ⅰ型麻风反应主要特征是皮损或神经或两者的炎症增加。Ⅰ型麻风反应主要发生在界限类麻风病。界限类麻风病是Ⅰ型麻风反应的高危人群,但少数极型瘤型麻风病也可发生Ⅰ型麻风反应,其皮损发红和/或水肿,甚至可破溃。手、足和面部水肿也可能是其反应的特征。但全身性症状少见。

麻风反应的诊断往往依靠临床,但有时皮肤活检有助于确诊。即使有经验的病理专家,依据皮损组织切片的改变,也可能忽视临床上典型的Ⅰ型麻风反应。重要的诊断依据似乎是上皮细胞肉芽肿水肿、真皮水肿、浆细胞的存在和颗粒细胞碎片。但Ⅰ型麻风反应的组织病理学诊断的基本标准还是需要的。

如果患者有以下一些情况:自发的神经疼痛、麻木,触痛或新的感觉或运动损害,则说明神经炎是存在的。神经疼痛、感觉障碍或触痛可发生在神经功能损害前,如不迅速和适当的治疗,即可酿成永久性的。有的神经炎发生可毫无症状,而且患者可能感觉不到,即无痛性神经炎。

神经炎只能靠临床表现,单尼龙丝(或圆珠笔)用来测定感觉的丧失。随意肌测定用于评价运动神经功能。最近Van Brakel等的一个研究,应用神经传导研究和定性感觉测定,证实了在临床下神经病到临床出现症状前12周内已有神经炎的迹象。诊断时已有1级或2残疾(WHO标准)的个体更有可能发生严重的Ⅰ型麻风反应。Ⅰ型麻风反应更易复发,这会导致更进一步的损害。Ⅰ型反应可发生在麻风病的任何时段,但更常见于开始MDT治疗后或产后。印度和埃塞俄比亚的研究显示患者在确诊后三年或更长时间还在发生反应和神经病。

巴西一个1026例麻风病患者的回顾性研究发现54例伴HIV感染与HIV阴性麻风病患者相比,有很大比例患BT麻风病。HIV阳性组在诊断时的反应次数明显比HIV阴性组增多,但两组累计反应率总体上相当。

Ⅰ型麻风反应的病理和免疫学

Ⅰ型麻风反应属迟发性超敏反应,主要发生在界限类麻风。已证实患Ⅰ型麻风反应的患者的神经和皮肤内存在麻风杆菌抗原。这种抗原局限于雪旺氏细胞和巨噬细胞。巴西一个皮肤涂片阴性皮损的少菌型患者的研究显示,皮损中PCR检测到麻风杆菌DNA的患者比检测不到DNA的患者更易发生Ⅰ型麻风反应。雪旺氏细胞表达toll样受体(TCR2。麻风杆菌感染可导致细胞表面MHC(主要组织相容性抗原)Ⅱ的表达,这可引起抗原表达,促使CD4淋巴细胞通过细胞分裂,如肿瘤坏死因子的调节来杀死细胞。

埃塞俄比亚在tlr2基因中微卫星多态性的患者Ⅰ型反应频率增加。然而在tlr2基因中,核苷酸多态性的患者Ⅰ型麻风反应频率较低。尼泊尔在tlr1基因中,伴有SNP 1805T-G者Ⅰ型反应的危险性往往减少。这种多态性似乎导致外周血单核细胞表面受体的表达丧失。

在Ⅰ型反应期间,应用免疫组织学技术可测定到皮肤和神经中较多的TNF蛋白。Ⅰ型反应似乎经胸腺Ⅰ型介导,反应中的损害表达炎症前r-干扰素、白介素12、无氧诱生型基因产生者、一氧化碳合酶、各种化学激活作用信使RNA的表达,包括1L-8,单核细胞的化学诱导蛋白1和受激活调节的正常T细胞表达和分泌因子在反应的皮肤中较高。

然而,血循环细胞因子的水平并不反应发生在Ⅰ型反应时皮肤的局部变化。反应的治疗引起临床症状改善。但在炎症细胞因子的变化落后相当的时间,一些可保持不变。在结核性脑脊膜炎中也发现了类似的奇怪结果。应记住不同分隔空间炎症活性的变化是十分重要的,以便在设计Ⅰ型反应的实验研究时有助于解释为什么治疗并不总有效。

Ⅰ型反应期间产生的炎性细胞因子可影响Ⅰ型反应皮损中的内源性类固醇的局部转换。与非反应的对照组相比,Ⅰ型反应患者皮肤内的Ⅱ-β类固醇脱氢酶的Ⅱ型酶的基因表达是减少的。这就支持了以下这个假设:Ⅰ型反应期间,为响应已触发的明显的炎症,局部内源性活性类固醇水平是增加的,但不足以能抑制其炎症。

麻风Ⅰ型反应和神经炎发生的频率

关于Ⅰ型麻风反应或神经炎的流行病学研究相当少。报告的反应发生率有很大的差异,原因是采用的方法不同和少菌型和多菌型定义界定的改变。

尼泊尔30.1%的界限类麻风病发生Ⅰ型反应。其中一半患者证实有新的神经功能损害。这些数字来自一个麻风病转诊中心所做的回顾性研究。印度海德巴尔一个随访了约6年的类似研究报告(19851年内Ⅰ型反应发生率为8.9%Orissa报告19922002年间发生率为10.7%。昌迪加尔15年来的发生率为24.1%。海德巴尔(1982-19875年间少菌型(TTBT)患者累计Ⅰ型反应发生率为24%ILEP神经功能损害和反应的队列研究显示,19.8%的患者发生Ⅰ型反应。印度Brakel报告2年随访期间39%发生反应和神经功能损害。泰国一个转诊中心对录入的患者的回顾性研究表明,19.9%的患者发生Ⅰ型反应。每个患者确诊后至少随访了三年。越南一个基于医院的回顾性研究报告Ⅰ型反应患病率为29.1%。孟加拉一个现场的回顾性研究发现8.8%MB患者发生Ⅰ型反应。还有一个随访了五年的回顾性研究表明MB病人的Ⅰ型反应发生率为17%。埃塞俄比亚一个现场的回顾性研究报告Ⅰ型反应发生率为16.5%。孟加拉预测研究提示,神经功能损害和Ⅰ型反应男性是女性的1.7倍,这个发现需要进一步的证实。

Ⅰ型反应和神经炎类固醇治疗的研究

很少有好的资料来为Ⅰ型反应和神经功能损害处理做出循证治疗的决定。带有结论性的研究很有限。方法学的不同和结果评价的不同均给这些研究间相互比较带来困难。

有几个研究表明,一些神经功能损害没有采用类固醇治疗而恢复。分析认为是自发性的或MDT的功劳。MDT有效的杀灭麻风杆菌对一些由麻风杆菌直接侵犯神经引起的神经病变的恢复有利,促使轴索再生。自发性恢复很难排除干预的作用,需作进一步的研究。

Ⅰ型反应的治疗旨在控制急性炎症,消除疼痛和促使神经功能恢复,治疗Ⅰ型反应的同时必须采用MDT1951Roche等首先提出应用肾上腺皮质类固醇治疗麻风反应。

类固醇在细胞的胞浆中与特有的糖皮质激素受体结合,一旦在胞核内糖皮质激素受体复合物形成二聚体,并与类固醇反应基因的启动子区结合,形成糖皮质激素反应成份(GRE),它的激活导致给抗炎介体编码的基因转录。激活的GRE类固醇复合物也可与胞核内相互作用分子和转录因子复合物相互作用。这减少了炎症前细胞因子的产生。类固醇,尤其在高浓度中,发挥基因组作用。他们也有非基因组的作用,如抑制转录因子和使信使RNA不稳定。

对炎症的皮疹、神经炎或神经功能损害于口服皮质类固醇治疗。Ⅰ型反应处理采用了不同的方案,伦敦热带病医院采用的方案是开始30-40毫克,递减至零(6个月内)。三种不同的强的松方案的随机研究提示,治疗的期限对Ⅰ型反应比强的松开始的剂量更重要。强的松30毫克20周内慢慢递减至零优于强的松60毫克12周递至零。

一个四个月疗程的预防性类固醇在反应、神经炎和神经功能损害的预防作用的研究显示,强的松有12个月的预防效果。全球麻风病防治规划提出严重的逆向反应需用一个疗程的类固醇治疗,常常持续了3-6个月。只有60%的患者口服类固醇12周神经功能有所改善。皮损炎症会迅速消退。全球麻风病防治规划还提出需类固醇治疗的反应患者应转诊至有关中心。

专家们一致认为,超过6个月期限的神经功能损害使用类固醇是毫无价值的。

一些研究显示尺神经炎患者采用类固醇和类固醇加尺神经松解术,两种方法无显著差异。

尼泊尔的一个研究显示,硫唑嘌呤与八周的强的松龙联合治疗Ⅰ型反应与12周疗程的强的松龙一样有效。在尼泊尔和埃塞俄比亚的研究中,环孢素的作用取得了成功。

在处理合并HIV感染的Ⅰ型反应患者中,临床上尚缺乏免疫抑制剂的最佳方案的报告。乌干达一个合并HIV感染的Ⅰ型麻风反应患者组对类固醇治疗的效果与未合HIV感染的患者组类似。目前合并HIV感染的Ⅰ型反应的治疗与未感染HIV患者的类固醇治疗一样。所报告的合并HIV感觉的Ⅰ型反应病例,无论是否应用了ART治疗,都使用了可的松。

在一个国际麻风神经病学的研讨会上,形成了意见一致的报告,概括了在改善神经损害的理解和处理中的研究的优先领域,许多与Ⅰ型反应相关,包括反应标记的识别,类固醇大样本随机对照,药物的替代和外科。

关于皮质类固醇使用的问题

皮质类固醇与一些其他药物的服用要注意。有效力的皮质类固醇的使用在严重感染(如结核病)的流行区可能存在潜在的危险。免疫抑制剂还可使感染状况恶化。第一次欧洲关于糖皮质激素研讨会上确定的强的松龙剂量在>30毫克和100毫克之间是属“大剂量”,如长使用会出现严重副作用。该组还认为>7.5毫克和30毫克剂量的副作用也是相当大的和存在剂量依赖,并将其归类为“中等剂量”。

很少有关于皮质类固醇治疗Ⅰ型反应患者的长期结果的报告。皮质类固醇引起骨脱钙,导致骨质疏松,这是一种剂量依赖现象和骨钙质密度的丧失率在类固醇治疗最初6个月是相当严重的。成人麻风病本身处于骨质疏松的危险期。这往往伴发性腺机能减退。以前,强的松治疗在加重麻风病受累人群的骨质疏松的作用方面还未见评论。如果在Ⅰ型反应的处理中类固醇长期治疗证明是首选的。骨质疏松可能会越来越成为问题。在热带病医院,应用强的松治疗Ⅰ型反应患者还要补充碳酸钙和维生素D,直至停止类固醇治疗。还需作些研究,以评价接受类固醇治疗的麻风病患者的骨脱钙的程度和减轻脱钙的干预措施。

在低剂量类固醇治疗期间,可发生糖尿病和血糖增多。美国一个Medicaid计划的病例对照研究显示,低剂量类固醇需要抗血糖药。印度一个大样本581例Ⅰ型反应患者,2.2%发生了糖尿病。在类固醇治疗初期需要口服抗血糖药。类固醇治疗还并发白内障,但麻风病本身(尤其MB患者)也可并发白内障。Sugnmaran发现4%的Ⅰ型反应治疗的患者发生白内障。但所有这些患者都已用类固醇治疗了12个多月。年龄相关的白内障目前是麻风病受累者失明的最常见原因。

关于强的松的副作用,三个TRIPOD试验表明,现场采用标准的方案,药物是安全的。试验使用的强的松的总剂量是1.92.52。类固醇治疗组显示有些小的副作用,但副作用似乎大些的治疗组和对照组之间无显著性差异,三个研究收集的815例患者中,300例随访了24个月,无一例发生结核病和高血压。

结 论

系统性皮质类固醇是Ⅰ型的应治疗的主要药物,尽管其效果还缺乏结论性的证据。最佳的剂量和治疗期限仍不清楚,尽管有迹象表明长期的治疗会改善其结果。

尚没有皮质类固醇治疗得益程度或对神经损害影响的程度的证据。有必要作大规模的试验,以确定Ⅰ型反应类固醇的最佳方案。这些研究必须好好设对照,并应有代表性。

处理反应和神经损害的其他药物的作用也必须做出研究。这些药物单独或合并皮质类固醇的使用的最佳方案也必须明确的界定。

神经损害处理中外科的作用必须很好的界定,并要进一步作些Ⅰ型反应前和期间神经功能临床下变化的研究。



关于我们 | 服务条款 | 联系方式 |

您是本网站第 1779537 访客!
中国疾病预防控制中心麻风病控制中心 版权所有 未经允许 严禁复制本站内容或建立镜象 
地址:江苏省南京市蒋王庙街12号(邮编:210042) 电话:025-85478902 传真:025-85478927
yumeiwen@163.com www.lepinfo.org All Copyright reserved
工信部备案号:苏ICP备05076523号-1
公安部备案号:苏公网安备 32010202010224号