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麻风化疗研究进展

2005-07-20 作者:沈建平 浏览:4391

    自1981年以来,WHO推荐的以利福平(RFP)、氨苯砜(DDS)和氯苯吩嗪(B663)三药治疗麻风的联合化疗方案已成功地治愈了980万以上的病人。以往的经验表明该治疗方案杀菌迅速,副作用小,远期复发率低。目前尚无对联合化疗产生耐药的证据。以MDT为基础的消除麻风全球战略十分成功。
    标准的MDT方案与DDS单疗方案一个主要的差别是MDT疗期是有限的。WHO1981年推荐的治疗少菌型麻风(PB)的MDT方案为RFP 600mg,每月一次监服,DDS 100mg,每日一次自服,疗期6个月。病人应在9个月内完成此方案。治疗多菌型麻风(MB)MDT方案为RFP 600 mg,每月一次监服,DDS 100mg,每日一次自服,B663 300mg,每月一次监服加上B663 50mg每日一次自服疗程24个月,病人应在36个月内完成此方案。
    1981年WHO为了便于MDT的实施,推荐把病人分为多菌型和少菌型。任何一个部位查菌BI≥2+的BT、BB、BL、LL均为多菌型,任何一个部位查菌BI<2+的I、TT、BT则归为少菌型麻风。这一分类从WHO 推荐对麻风实施多种药物治疗以后,广泛应用,MB疗程2年,在有条件的地方可治疗到细菌阴性,PB 则治疗半年,在目前总结的报告中MB复发率很低。而PB方案复发率高,这可能与过去定义的PB病人中包含了部分皮损查菌阳性的病人有关。
    1987年WHO麻风专家委员会第六次会议上根据临床和治疗方面考虑, 决定将所有涂片阳性的病例均归为多菌型麻风,这样在5级分类中的I、TT、BT,只要皮肤涂片阳性,均归为多菌型麻风。这样自1988年起,按原分类为PB的病人均按MB病人上了2年MB/MDT方案,在一定程度下,虽减少了PB麻风复发率, 但无形中增加了MB病人比例,增加了现场工作量及经济负担,在一些麻风流行国家如印度、埃塞俄比亚等国家尤其是这样。自1988年以来,完成治疗的这部分MB病人随访了7-8年,复发率毫无疑问是令人满意的。 
    1993年WHO麻风化疗组又作出以下结论,在缺乏可靠细菌学检查设施的情况下,可按临床分类, 即皮损数在1-5块或仅有一根神经干受累时,按少菌型麻风治疗,而皮损数超过5块或有2根或2根以上神经干受累,则按多菌型麻风治疗。
    1997年WHO麻风专家委员会第7次会议上,认为由于现场并非都能开展皮肤查菌,且可靠性值得怀疑,因此病人按临床选择治疗方案日益增多,主要根据皮损数目,或受累体表面积分型。假设保护性免疫与损害数或受累的体表面积数呈负相关,那么多菌型病人损害数或受累体表面积数将明显多于少菌型。由于单皮损麻风可用与标准MDT方案不同的其它方案治疗。即用RFP600mg、氟嗪酸400mg和二甲胺四环素100mg 每月一次剂量治疗(ROM方案)。专家委员会认为麻风病例可分成以下3组:少菌型单皮损麻风(一块皮损,ROM方案治疗);少菌型麻风(2-5块皮损, WHO/MDT少菌型方案治疗);多菌型麻风(5块以上皮损,WHO/MDT多菌型方案治疗)。
    多菌型麻风的治疗:从全球实施的观点考虑,多菌型麻风MDT疗期仍然很长。很可能导致较高的中断治疗率而复发,引起社会对病人的歧视,从而影响MDT规划的实施。1996年末由于麻风流行国家报告或以几个有限研究中估计的数字表明,28个国家累计共7930724病人中有934338例 病人中断治疗,中断治疗率为11%。中断治疗率较高的国家有巴西、阿根廷、马达加斯加、尼日尔和苏丹等国家。分别为21%、23%、20%、20%和20%。
    WHO与许多国家进行麻风研究的合作,在近几年收集了1986年---1990年开始MDT的部分多菌型麻风的信息,并对这些病人积极追踪,评价他们的临床和细菌情况,并将这些情况与他们在开始MDT前的情况相比,发现未完成MDT24次剂量的234例和少于10次MDT剂量的139例中断治疗病人,在中断治疗平均7.5年后重新找回,皮肤查菌阳性率分别是1.04/人年和0.83/人年。与MDT治疗24个月,且平均随访4年的761例患者的结果1.06/人年比较相似。(见表1)。在另一回顾性分析中,由301例中断治疗者,其中有41例在中断治疗后1-6年找回。这些病人在中断治疗前MDT平均疗期为7个月。结果找回时所有病人均示临床进步。其中29例病人皮肤查菌阴转,只有5例BI与MDT前相同。根据以上的结果分析,研究者认为即使有限的MDT几次剂量在消除几乎所有的活菌方面仍对病人有益。以有限剂量的MDT(12次或更少)治愈多菌型病人也提示MDT在防止疾病传播方面是有效的工具。 

1:中断治疗者与24个月MDT治疗者的疗效比较

MDT次数

找回病人数

随访人年总数
(
平均人年)

找回时BI阳性人数

BI阳性率/人年
(
可信范围)

≤12

139

1045(7.6)

11

1.04(0.44-1.64)

13-24

95

720(7.5)

6

0.83(0.15-1.53)

24

761

2647(4.0)

28

1.06(0.68-1.44)


 

 

 

 

    多菌型麻风MDT的最佳剂量是取决于将活菌数量减少到在停止MDT后由药物敏感菌所致的复发可能性最低, 并在停止治疗前完全消除RFP耐药变异菌所必需的时间。由于RFP至今仍是最强的杀麻风菌药物,每月一次服药3次即可杀灭99.99%以上的活菌,可推测最初几次RFP几乎可完全消除RFP敏感菌。由于未治疗过的晚期瘤型病人开始治疗时活菌数可能不超过1011条,每例RFP耐药变异菌株的总数估计不超过104条。经裸鼠试验结果证实DDS-B663的杀菌效果比原来预期的要大。DDS-B663治疗3个月可杀灭99.999%以上的活菌,提示1例未经治疗的瘤型病人体内RFP耐药菌株可通过MDT方案中DDS+B663治疗3-6个月即可被清除。
    2年MDT固定疗期方案在某些麻风流行国家引起的较高中断治疗率,随访中断治疗者发现令人感兴趣的结果以及裸鼠试验结果示DDS+B663的杀菌活性,使WHO麻风专家委员会提出了进一步缩短MDT疗期的可能性。
    联合国发展署/世界银行/WHO热带病研究和培训特别规划的一个下属部门-分支杆菌化疗委员会组织了一个多中心双盲临床研究。对进一步缩短MDT疗程的可能性进行了评价。病人随机分为4组。1组标准的WHO/MDT方案(对照组)治疗24个月;2组:标准WHO/MDT治疗12个月;3组:WHO/MDT+最初4周OFLO400mg治疗12个月;4组:RFP600mg+OFLO400mg治疗4周。每组500例多菌型病例,自治疗开始后随访3-5年(或在3种任一短程方案停止治疗后随访2-4年)后,至今未见一例复发。提示所有3种短程方案与WHO/MDT方案治疗24个月的疗效相同。其他学者也通过临床试验比较了标准MDT方案与短程MDT方案的疗效。在马拉维将305例多菌型麻风分成2组。MDT分别治疗18个月和30个月。停药后两组比较均未见复发。结论认为在24个月内完成18个月MDT对多菌型麻风可能已足够了。短程联合化疗多菌型病人复发的危险可能很小,即使有偶尔复发或治疗无效,可以以同样的治疗方案进行治疗。因为MDT仍能防止对任何药物的耐药。这样更短程的化疗对病人和社区来说有很多优点,将使麻风防治工作在每个病人能享受MDT方面作得更加完美。
    对此在1992年在日内瓦WHO总部召开的麻风专家委员会第7次会议认为MB麻风MDT方案的疗期有可能缩短到12个月而不增加RFP耐药的危险。当时WHO消除麻风行动规划Noordeen主任评价短程MDT将给病人和长期治疗病人负担很重的卫生服务带来很大益处,预期简化的短程MDT方案被引入到麻风流行国家。
    少菌型麻风的治疗:有证据提示单个皮损的麻风是一种临床类型,可以有限的化疗方案治愈。许多国家如印度,50%以上新发现的病人是单皮损的少菌型麻风。对这类病人实施独立的方案有重要意义。联合国/世界银行/WHO热带病研究培训特别规划在印度发起和资助了一广泛多中心试验。1483例单个皮损的少菌型麻风随机分为2组。分别用6个月WHO/MDT少菌型方案和ROM方案一次剂量治疗。开始治疗后18个月,2组出现的治疗失败率相同,均为0.9%,用一次剂量ROM方案治疗的病人药物副作用和麻风反应轻微,与用WHO/MDT治疗的病人无差别。WHO麻风专家委员会第7次会议上认为一次剂量的ROM方案对单个皮损的少菌型麻风是一个可接受的且价廉有效的替代方案。而且单一剂量治疗PB麻风的意义相当大,病人一次性到卫生中心就诊,比说服每一例病人在数月内每次就诊更为简单。这在交通不便的山区或难以接近的地区更为实用, 也为卫生服务节省了不少开支。对于超过一块皮损的患者,仍以标准的WHO/MDT少菌型麻风方案治疗6个月。
    化疗新方案的可行性疗效、毒副作用:
    动物实验证明RFP按10mg-25mg/kg、每月一次管饲裸鼠, 不能完全抑制麻风杆菌繁殖。每周一次,则能完全抑制裸鼠足垫中的麻风生长。提示治疗间隙期长带来的风险。幸运的是在临床试验中10例多菌型病人每月口服一次利福平 600mg治疗一个月,无一例病人的皮损中检出活菌,与WHO/MDT方案治疗一个月的疗效相同。提示该剂量的药物有杀菌效果。
    Ji报告每日口服RFP600mg和OFLO400mg治疗四周,有10%的病人在停药后24.6±10.5个月出现复发,提示疗程过短带来的风险。
    另有学者报告以ROM方案与甲红霉素加上ROM方案(CROM)一次剂量分别治疗80例和375例单皮损麻风,并随访2年。结果CROM方案组有2例复发,复发率2.5%,ROM组有15例复发,复发率4.0%。ROM或CROM方案治疗MB病例的疗效,由于均含有每月一次600mg的RFP,故可见到明显临床早期疗效。但因活检标本中麻风杆菌和能接种到鼠足垫的麻风杆菌量相当小,每只裸鼠足垫接种10-10条细菌,初期也只能测出杀死99.999%的细菌,因此治疗结束时活检标本接种裸鼠后未见麻风菌繁殖并不能说明宿主体内所有细菌都被杀死,因此经典的临床试验和应用裸鼠接种都不能完全评价含RFP方案的疗效,评价各种含RFP的联合化疗方案远期疗效的唯一方法是观察疗后复发率。
    上述每日Ji报告的RFP+OFLO治疗一个月出现的10%复发率,提示不管药物有多强效, 必须应有足够的疗程, 多长时间为最佳疗程, 目前难以定论, 从现有的资料看WHO/MDT MB方案2年疗程,其远期复发率是令人能接受的,将WHO/MDT MB 方案缩短至1年,其疗效只有观察远期复发率,我们认为将WHO/MDT MB方案缩短至12 个月要慎重,建议开展小规模的临床试验,然后随访3-5年,观察其复发率。
    在动物实验中证明的治疗间期延长带来的风验,使应用ROM方案治疗PB和MB 都要慎重,由于我国单皮损麻风病例较少,加上检查不仔细,很易漏掉其他部位皮损, 我们建议使用WHO/MDT PB治疗方案治疗单皮损病人,以防某些病人因治疗不足而复发,或建议每月一次ROM方案治疗PB患者,疗程不少于半年;治疗MB病人,疗程不小于2年。有条件时,增加给药频率,如每半月给药一次。同样,这一ROM 方案的应用也要进行小规模临床试验,停药后随访3-5年,观察其复发率。
    在ROM方案小规模试验中,要特别注意药物毒副作用, 注意二甲胺四环素对妇女、婴幼儿的牙齿及皮肤着色问题,注意氟嗪酸对婴幼儿的软骨发育及成人神经系统不良反应,注意ROM方案应用后麻风反应的频率和严重程度,以便及时总结经验。
    不能耐受某种药物时的治疗:
    少数病人因变态反应或慢性肝炎或体内麻风菌对RFP耐药而不能服用RFP,另一些病人因服用B663引起皮肤着色难以接受,这些病人都需要一个完全有效的替代方案。 
    对RFP耐药的病人往往对DDS也耐药,这些病人的治疗几乎完全依靠B663,由于OFLO+MINO每日治疗在小鼠和病人中有强大的杀菌活性,对不能服用RFP的病人可在每日服用B663的基础上与这两个新药合用。委员会推荐成人的治疗方案为B663 50mg/日,OFLO 400mg/日和MINO 100mg/日治疗6个月,然后B663 50mg/日加上MINO 100mg/日或者OFLO400mg/日合用再治疗18个月。
    对不能接受B663的病人,尽管WHO化疗研究组推荐应用OFLO400mg/日或MINO100mg/日作为替代B663的药物。但委员会建议这些病人也可用RFP600mg,OFLO400mg和MINO 100mg 三药合用的联合化疗方案每月一次治疗,疗程24个月。由于这三种药物均予间隙给药,我们认为应用这一方案应慎重。 (参考文献略)

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