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我国部分高流行县市麻风联合化疗2年初治患者的复发调查分析

2005-07-20 作者:沈建平 浏览:3897

    〔摘要〕目的:了解世界卫生组织多菌型麻风联合化疗方案治疗2年的初治多菌型患者的远期复发率。方法:采用预先设计好的各种调查表格,以问卷形式调查1989年~2003年完成联合化疗的新发现初治2年的麻风患者转归情况。结果:15年中在四川凉山州16个县、贵州黔西南州8个县、湖南张家界市2个县及湘西自治州1个县共27个县中的完成联合化疗初治2年的多菌型患者有2975例,平均随访8.8年,观察到5例复发患者,复发潜伏期为48个月-104个月,累计复发率为0.17%或0.21/1000人年。结论:我国MDT2年初治多菌型麻风患者经过长期随访,复发率很低。鉴于世界上大多数国家对多菌型麻风患者实施12个月麻风联合化疗,提示我国MB患者的疗程也有可能缩短到12个月而不会发生显著高复发率和利福平耐药的危险。
  〔关键词〕麻风 复发 联合化疗 

  自从1981年10月世界卫生组织推荐对麻风患者联合化疗(MDT)以后,至今麻风联合化疗的药物组成没有改变。但是麻风临床多菌型(MB)和少菌型(PB)的定义改变了数次,多菌型麻风联合化疗的疗程也从最初的"至少2年或有条件的地区可治疗到细菌阴转"到目前大多数国家已经实行的12个月。由于有报告在初诊时伴高细菌量的多菌型患者中,完成治疗后长期随访的复发率可高达20%(1)。因此有学者对高菌量多菌型麻风患者的疗程持有不同意见。为了解2年联合化疗对初治多菌型患者包括高菌量患者的疗效,本研究对我国西南地区部分高流行县市的麻风联合化疗2年的初治患者的复发率进行调查分析。

1、资料与方法

  研究覆盖我国四川省凉山州的16个县,贵州省黔西南州的8个县,湖南省的张家界市的2个县和湘西自治州的1个县共计27个县。所研究地区为相对麻风高流行地区,由于有防治机构和合适的防治人员,每年的常规疫情监测工作有相当的稳定性,使当地麻风治愈者的随访观察的资料比较可靠。本研究是采取问卷调查方式进行的。研究时事先设计好各种调查表格,调查各县市1989年~2003年新发现麻风患者完成联合化疗初治2年后的转归情况。包括历年复发、死亡和失访情况。对于复发病例,要求填写详细调查表,包括患者一般情况、型别、初诊查菌、开始和完成治疗时间、完成治疗时细菌情况、复发时间和复发时细菌情况等。收到问卷表后,先仔细核对,再汇总分析。  

1.1、病例分型和治疗方案  

  多菌型麻风定义:1987年-1988年接受治疗的多菌型麻风为5级分类中BB、BL、LL或任一部位皮损查菌密度大于2+者。1989年以后根据世界卫生组织麻风专家委员会第6次会议的推荐,多菌型麻风为5级分类中所有查菌阳性的患者。1997年以后有根据世界卫生组织的推荐凡皮损数≥5块或神经损伤≥2条者按多菌型麻风治疗。 

  治疗方案: 尽管1993年世界卫生组织麻风化疗研究组才正式推荐对多菌型麻风联合化疗治疗24个月。1986年我国推广麻风联合化疗时,西南省份从当地的地理环境和防治力量考虑,多菌型病人一开始就按世界卫生组织推荐的至少2年的方案治疗,并一直延续至今。四川省凉山州由于开展联合化疗试点,1984年起就对所有新发现病人给予联合化疗。贵州黔西南州和湖南张家界和湘西自治州则在1986年上半年开始普遍对麻风患者实施联合化疗。 

1.2、治愈和复发标准 

  治愈标准:多菌型患者在完成治疗后,在监测期间和之后活动型皮损完全消退,且初诊皮损菌阳性的患者出现皮损查菌阴转,以后过3个月复查,连续2 次阴性为临床治愈。 

   复发标准:(1)患者完成治疗,达到临床治愈标准后又出现新的活动性麻风皮损,或未达临床治愈,原有皮损再活动。(2)皮损查菌阴性后又重新查到抗酸杆菌,且任一部位细菌密度≥2+,或任一部位皮肤查菌密度较前增加2+或2+以上,或有完整染色菌。(3)皮损活检组织病理学检查又显示麻风特异性病理变化,或抗酸杆菌较前明显增加和有完整染色菌。所有复发患者均经过县、市或省一级麻风专业人员临床和细菌学检查,必要时经病理学检查确认。 

2、结果 

2.1、历年观察和复发病人数:
    在1989年-2003年期间,在四川凉山州16个县、贵州黔西南州8个县、湖南张家界市2个县及湘西自治州1个县共27个县新发现完成联合化疗初治2年的多菌型患者有2975例。停药后由当地皮防机构进行随访监测和观察。当年死亡或失防者及时从登记本上删除。15年中,2975例完成治疗者,随访时间为1年~15年,平均8.8年,停药随访超过4年以上的有2517人。15年中共有351例患者在观察期死亡或失访。按随访人年计为23640人年。复发病人为5例,复发时间分别为1997年1例,1998年1例,2001年1例和2003年2例。15年多菌型麻风累计复发率为0.17%,或0.21/1000人年。(见表1:略)

2.2、复发病人临床情况:
    在5例复发患者中,男性4例,女性1例,疗前细菌指数1.83-5.0,完成治疗时细菌指数0-2.0。复发时所有患者细菌检查均为阳性,细菌指数在1.80-5.33。复发潜伏期为48个月-104个月。复发时躯干四肢均有活动型麻风皮损,有斑疹、结节,弥漫性浸润和斑块。复发时分别有1例患者发生I和II型麻风反应。在完成治疗后,有3例患者在其家庭内或其近邻家庭中曾经发生多菌型麻风新病人。有1例病人在联合化疗期间因患神经炎,曾初期用强的松40毫克/日治疗1个月,以后逐渐减少强的松剂量治疗6个月。复发发现方式为皮肤科门诊1例,愈后随访1例,监测期检查3例,自报1例。(见表2:略) 

3、讨论
  尽管有许多复发可能与再感染有关,但由于医学检测手段有限,在许多关于麻风联合化疗后复发的文献中都将晚期皮损活动和细菌繁殖作为复发病例分析。1995年Jamet报告(1)35例MB患者联合化疗2年,停药后平均随访72.7±17.3月,观察到7例复发,平均复发潜伏期为62.7±18.7月,复发率高达20%或3.3/100人年,研究者还观察到了前细菌指数(BI)≥4.0或停药时BI≥3.0者复发率高。这是迄今为止全球所报告的最高的MDT2年的复发率。菲律宾学者Cellona在2003年报告(2)从1987年到1994年间,有500例MB患者经MDT 2年,平均每例随访10.8年,在停药6~12年时观察到15例复发,复发率为3%或0.28/100人年。其中在随访≥12年的217例患者中,在现场随访的75例患者中观察到2例复发,复发率为3%,在门诊随访的142例患者中观察到13例复发,复发率为9%。这也是目前所报告的较高的2年MDT复发率之一。但大多数学者未观察到如此高的复发率。印度学者Shaw报告(3)对46例疗前BI≥3.0的MB患者联合化疗2年,停药后平均随访9.26±2.98年,只观察到1例复发,复发率为2.2%或0.2/100人年。泰国学者Dasananjali报告(4)45例MB患者联合化疗2年,停药后平均随访8年,未观察到复发。印度学者Biswas报告(5)305例MB患者联合化疗2年,在停药5年内未观察到复发。世界卫生组织在1995年曾作一个大样本复发调查(6),在20141例MB患者中调查到有67例复发,复发率为0.77%,并观察到50%的复发患者在MDT停药3年内复发。本研究中自1989年~2003年间,有2975例MB患者完成MDT,随访时间为1年~15年,平均随访8.8年。在停药随访4年以上有2517例患者。其中共观察到5例复发,复发率为0.17%或0.21/1000人年。本文结果提示MDT2年的复发率非常低,并与世界上大多数学者观察到的结果相似。由于本研究样本较大,尽管没有统计其中高菌量患者的比例,根据我国多菌型病人的特点,相信所观察对象中有一定数量的高菌量患者,我们没有观察到国外学者所报告的高复发率,提示MDT2年的疗效是令人满意的。 

  在国内发表的一些麻风复发文献中,MB患者常有MDT前接受过DDS单疗的情况。并观察到疗前接受过DDS单疗的MB患者在MDT 2年后复发率要比MDT2年初治后的患者要高。国内李桓英报告(7)235例DDS经治MB患者MDT2年,停药后随访5年,有2例复发。而190例新发联合化疗初治2年的MB患者,同样随访5年,无一例6复发。我国麻风复发分析示(8)DDS经治+MDT 2年的MB患者 复发率为0.37%(56/15107),显著高于MB患者MDT2年初治的0.23%(34/14571)的复发率。考虑到目前决大多数复发病人是因持久菌繁殖引起复发,且MDT2年后8%的多菌型患者可查到持久菌(9),这两种类型患者的复发率差异可能与疗前接受DDS单疗有关。由于DDS不是强力杀菌药,DDS 单疗有可能使更多的未杀死麻风菌转变为持久菌,以致后来的MDT效果大打折扣,导致较高的复发率。本研究中极低的复发率也提示麻风的初始治疗应提倡用强有力的杀菌药,这样有可能在最大程度上杀灭持久菌,减少复发。 

  在一些复发文献中还有报告用MDT初治直到细菌阴转MB病例,其MDT疗程一般为3年~5年。印度一位学者Norman报告(10)173例MB患者经MDT 治疗到细菌阴转,停药后平均随访16.4±1.83年,观察到2例复发,这2例复发患者分别在停药后14年和15年复发,复发率为0.7/1000人年。我国麻风复发分析示(8)MB患者MDT2年初治的复发率为0.23%(34/14571),而初治MB患者MDT到细菌阴转的复发率为0.30%(17/5649),两者比较无显著性差异。本研究的结果再次表明MDT2年效果确切,复发率低,MDT治疗到细菌阴转完全没有必要。 

  关于疗前高菌量患者存在复发危险的看法(1),目前似乎也是理论上的推测。许多麻风学者未观察到严格的复发与高菌量密切相关。Gebre报告(11)57例MB患者,疗前BI均≥4.0,其中20例患者完成MDT并停药随访5年以上,未观察到复发。国内李文忠报告(12)对疗前BI≥2.6 的157例MB患者随访,平均随访47.7月,观察到2例复发,复发率为1.3%或2.1/1000人年。2例复发患者疗前BI 分别为2.75和4.5,并分别在停药3年和4.5年时复发。 本研究中复发的5例患者疗前BI是1.83有1例,3.0~3.5有3例,5.0有1例。在随访48个月和104个月时出现复发,提示疗前低菌量患者也可出现复发。由于有许多文献均报告了MB患者低复发率的结果,提示对高菌量患者存在高复发危险的看法是否也像当初认为对MB患者MDT需治疗到细菌阴转一样高估?值得进一步探讨。 

  本研究中MDT初治2年的复发特点为复发率低,一般是在停药4年以后的晚期复发,复发时细菌阳性,伴皮损活动或有麻风反应,复发常为持久菌繁殖所致,用同样方案治疗有效,与国内外大多数学者报告相似。考虑到1981年WHO推荐MDT 以来,PB和MB的定义已经变更了几次,PB和MB麻风之间的差别已经从任一部位初诊查菌≥2+改变到即使查菌阴性,只要皮损数≥6或神经损害≥2条即归为MB患者,使新病人中MB患者比例比过去高。过去皮损查菌阴性或<2+而分为PB患者从以往6个月的疗程突然增加到24个月。为此1997年世界卫生组织第7次麻风专家委员会上推荐MDT疗程有可能进一步缩短到12个月而不增加发生利福平耐药的危险。从1998年起几乎所有国家的MB患者都用12个月MDT方案治疗。本研究令人满意的低复发率以及上述分型和疗程的变化,提示我国MB患者的疗程也有可能缩短到12个月而不会发生显著高复发率和利福平耐药的危险。  

致谢:27个县市的麻风病防治单位基层医务人员参与了本调查资料的收集。 

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